Alejandro VI continuando con  la tradición de nepotismo de su casa, éste utilizó su poder para situar a sus numerosos hijos ilegítimos (se conocen ocho), entre ellos Esteban, Luis, Jerónima, Joffre y César (1476-1507).Este último fue hecho cardenal por su padre a los 16 años. Hizo asesinar a su hermano Juan, a quien sucedió al frente del ejército papal (dejando desde entonces la carrera eclesiástica). Se convirtió en un destacado guerrero y exponente de la política amoral del Renacimiento (quizá fue el inspirador de El Príncipe de Maquiavelo). Su padre le envió en 1498 a la corte francesa para entregar la bula de divorcio a Luis XII; allí se casó con una hija del rey de Navarra, Juan de Albret, y fue nombrado duque de Valentinois. Con el apoyo de Francia conquistó la Romaña a los feudatarios del Papado, tras lo cual su propio padre le nombró duque de Romaña (1501).